AG14361 (PARP1抑制剂)

 产品编号: SC0029-5mg
 产品包装: 5mg
 产品价格: 835.00元
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产品简介

产品简介:

产品编号 产品名称 产品包装 产品价格
SC0029-10mM AG14361 (PARP1抑制剂) 10mM×0.2ml 161.00元
SC0029-5mg AG14361 (PARP1抑制剂) 5mg 835.00元
SC0029-25mg AG14361 (PARP1抑制剂) 25mg 2860.00元

化学信息:

化学名

Imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-
7(4H)-one,2-[4- [(dimethylamino)met
hyl]phenyl]-5,6-dihydro-

简称

AG-14361

别名

AG14361, AG 14361, AG-014361

中文名

N/A

化学式

C19H20N4O

分子量

320.39

CAS号

328543-09-5

纯度

100.0%

溶剂/溶解度

Water <1mg/ml; DMSO 12mg/ml; Ethanol <1mg/ml

溶液配制

5mg加入1.56ml DMSO,或者每3.20mg加入1ml DMSO,配制成10mM溶液。SC0029-10mM用DMSO配制。

生物信息:

产品描述

AG14361是一种有效的PARP1抑制剂,无细胞试验中Ki为<5nM。它比benzamides至少有效1000倍。

信号通路

DNA Damage

靶点

PARP1

IC50

<5nM(Ki)

体外研究

AG14361比Benzamides至少有效1×103倍。AG14361作用于透性化SW620细胞和完整SW620细胞时,IC50分别为29nM和14nM。AG14361结合到鸡PARP-1的催化结构域的晶体分析显示AG14361三环环系统位于氨基酸残基Trp861、His862、Gly863、Tyr896、Phe897、Ala898、Lys903、Ser904、Tyr907和Glu988组成的“口袋”中。AG14361与Ser904和Gly863形成重要氢键,与Glu988形成水介导的氢键。AG14361诱导的生长受抑制不是因为与PARP-1相关的效果,因为在比GI50浓度低很多时(≤1μM),也可观察到PARP-1最大抑制效果。0.4μM AG14361不影响癌细胞基因表达或生长,但是提高Temozolomide和Topotecan抗增殖活性,且作用于LoVo细胞,抑制从潜在的致命γ辐射损伤中恢复,抑制达73%。此外,0.4μM AG14361不会大幅改变基因表达。0.4μM AG14361处理A549细胞17小时后,不会改变6800种基因表达。因此,虽然0.4μM AG14361抑制85%以上细胞PARP-1活性,但是AG14361不改变基因表达和细胞增殖,说明低浓度AG14361的细胞作用效果是特异性抑制PARP-1。处于更高的抑制生长的浓度时,AG14361影响基因表达,但是这种影响与PARP-1受抑制无关,因为在PARP-/-和PARP-1+/+细胞中,细胞增殖一样受影响。AG14361快速吸收进血流中,分布到肿瘤和肝脏中,在大脑中检测到低浓度。组织-血药浓度比显示,AG14361保留在肿瘤组织中,随着时间的推移,在两种移植瘤模型中,在体外抑制PARP-1活性所需的肿瘤浓度过剩(2小时≥15μM)。AG14361增强Temozolomide活性,作用于全部MMR熟练细胞(1.5-3.3倍)的活性,但是更有效作用于MMR缺陷细胞(增强3.7-5.2倍),克服Temozolomide阻力。相反,Benzylguanine只提高Temozolomide作用于MMR熟练细胞的效果,而作用于MMR缺陷细胞则无效果。AG14361增强拓扑异构酶I毒药的抑制生长作用和毒性效果。AG14361提高Camptothecin诱导DNA单链断裂的持久性。

体内研究

AG14361处理携带LoVo移植瘤的小鼠,然后进行统计学辐射,显著提高对放射疗法的敏感性。AG14361作用于移植瘤,统计学上显著提高血流,因此,可能促进药物输送到移植瘤。在体内,AG14361按无毒剂量处理,提高Irinotecan,x射线照射,Temozolomide诱导的LoVo移植瘤生长延迟,提高2到3倍。药效学实验检测,AG14361按10mg/kg剂量腹腔注射处理SW620移植瘤至少4小时,75%以上PARP-1活性受抑制。

临床实验

N/A

特征

AG14361是第一个高效的PARP-1抑制剂,具有选择性和体内活性,增强化疗和放射治疗人类癌症。

相关实验数据(此数据来自于公开文献,碧云天并不保证其有效性):

酶活性检测实验

方法

在含20nM PARP-1、500μM NAD+>及[32P]NAD+(每组反应混合物中含0.1–0.3μCi)和激活的小牛胸腺DNA(10μg/ml)的反应混合物中在25oC下测量全长重组人PARP-1的活性;加入冰冻10%(wt/vol)三氯乙酸,4分钟后,反应终止。使用Bio-Dot微量过滤装置,使渗透进酸不溶性物质的反应产物[32P]ADP-核糖沉淀到Whatman GF/C玻璃纤维过滤器上,然后使用感光成像仪量化。测定0–600nM AG14361抑制PARP-1活性的效果,通过非线性回归分析计算AG14361作用的Ki值。

细胞实验

细胞系

LoVo和SW620结肠直肠癌细胞和A549非小细胞肺癌细胞

浓度

0–20μM

处理时间

5天

方法

LoVo和SW620结肠直肠细胞和A549非小细胞肺癌细胞培养在含10%胎牛血清(FCS)的RPMI-1640培养基上。测定在96孔板中呈指数生长的LoVo,A549和SW620细胞生长受抑制情况。使用AG14361(0–20μM)单独处理细胞,或者和400μM Temozolomide联用处理细胞。培养5天后,使用10%三氯乙酸混合细胞,然后使用sulforhodamine B对细胞进行染色。通过计算机生成曲线计算Temozolomide,Topotecan和AG14361单独给药或联合给药,抑制50%生长(GI50)时的浓度。

动物实验

动物模型

携带明显的,皮下SW620或LoVo移植瘤的CD-1裸鼠

配制

溶于DMSO,终浓度为1%

剂量

5或15mg/kg

给药方式

腹腔注射,每天一次,持续5天

参考文献:
    1. Calabrese CR, et al. J Natl Cancer Inst. 2004; 96(1):56-67.
    2. Curtin NJ, et al. Clin Cancer Res. 2004; 10(3):881-9.
    3. Smith LM, et al. Clin Cancer Res. 2005; 11(23):8449-57.

包装清单:

产品编号

产品名称

包装

SC0029-10mM

AG14361 (PARP1抑制剂)

10mM×0.2ml

SC0029-5mg

AG14361 (PARP1抑制剂)

5mg

SC0029-25mg

AG14361 (PARP1抑制剂)

25mg

说明书

1份

保存条件:
    -20℃保存,至少一年有效。如果溶于非DMSO溶剂,建议分装后-80℃保存,预计6个月内有效。
注意事项:
    本产品仅限于专业人员的科学研究用,不得用于临床诊断或治疗,不得用于食品或药品,不得存放
于普通住宅内。
    为了您的安全和健康,请穿实验服并戴一次性手套操作。

使用说明

使用说明:
1.收到产品后请立即按照说明书推荐的条件保存。使用前可以在2,000-10,000g离心数秒,以使液体或粉末
  充分沉降至管底后再开盖使用。
2.对于10mM溶液,可直接稀释使用。对于固体,请根据本产品的溶解性及实验目的选择相应溶剂配制成高浓
  度的储备液(母液)后使用。
3.具体的最佳工作浓度请参考本说明书中的体外、体内研究结果或其它相关文献,或者根据实验目的,以及
  所培养的特定细胞和组织,通过实验进行摸索和优化。
4.不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表请参考如下网页:
  http://www.beyotime.com/animal-dose.htm

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