化学信息：
| 化学名 | 4-[2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1-ethyl-7-[[(3S)-piperidin-3-yl]methoxy]imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]-2-methylbut-3-yn-2-ol |
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| 简称 | GSK690693 | |
| 别名 |
GSK-690693, GSK 690693, UNII-GWH480321B, CHEBI:90677 |
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| 中文名 | N/A | |
| 化学式 | C21H27N7O3 | |
| 分子量 | 425.48 | |
| CAS号 | 937174-76-0 | |
| 纯度 | 98% | |
| 溶剂/溶解度 |
Water<1mg/ml; DMSO39mg/ml; Ethanol<1mg/ml |
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| 溶液配制 | 5mg加入1.18ml DMSO，或者每4.25mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF2789-10mM用DMSO配制。 |
生物信息：
| 产品描述 | GSK690693是一种泛Akt抑制剂，靶向作用于Akt1/2/3，在无细胞试验中IC50为2nM/13nM/9nM，也对AGC激酶家族：PKA，PrkX和PKC同工酶敏感。Phase 1。 | ||||
| 信号通路 | PI3K/Akt/mTOR; Cytoskeletal Signaling | ||||
| 靶点 | Akt1 | PKCη | PKCθ | PrkX | Akt3 |
| IC50 | 2nM | 2nM | 2nM | 5nM | 9nM |
| 体外研究 | 相对于其它家族的大部分激酶，GSK690693 对于Akt亚型有着高度的选择性。然而，GSK690693对于AGC激酶家族的成员选择性较低，包括PKA、PrkX和PKC同功酶，IC50分别为24nM、5nM和2-21nM。GSK690693也能很有效的抑制CAMK家族的AMPK和DAPK3，IC50分别为50nM和81nM，也能很好的抑制STE家族的PAK4、5和6，IC50分别为10nM、52nM和6nM。在肿瘤细胞中，GSK690693抑制GSK3β的磷酸化，IC50在43nM到150nM。GSK690693的治疗会以剂量依赖性的方式导致转录因子FOXO3A在细胞核聚集。GSK690693有效地抑制T47D、ZR-75-1、BT474、HCC1954、MDA-MB-453和LNCaP细胞的增殖，IC50分别为72nM、79nM、86nM、119nM、975nM和147nM。在LNCaP和BT474细胞中，大于100nM GSK690693会诱导细胞凋亡。与AKT在细胞生存过程中的功能一样，GSK690693可以诱导敏感型的ALL细胞系的细胞凋亡。 | ||||
| 体内研究 | 在人的乳腺癌(BT474)异种移植模型中，单用GSK690693治疗会抑制GSK3β的磷酸化，这种抑制具有剂量和时间依赖特性。同样的，GSK690693引起Akt底物，PRAS40和FKHR/FKHRL1磷酸化水平的下降。GSK690693也会导致血糖浓度的急剧上升，药物治疗8到10小时后血糖浓度恢复本底水平。在体内实验中，用GSK690693进行治疗会引起 磷酸化的Akt底物减少，有效地抑制人SKOV-3卵巢癌、LNCaP前列腺癌和BT474，HCC-1954乳腺癌的异种移植的生长，在30mg/kg/天的药物浓度时达到最大的抑制率58%到75%。暂且不论Akt的激活机制如何，GSK690693显示了很好的药效。在一种Lck-MyrAkt2小鼠模型中，体内表达的膜约束的Akt一直处于活化状态，GSK690693是最有效的延缓肿瘤进展的药物。 | ||||
| 临床实验 | N/A | ||||
| 特征 | N/A | ||||
相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
| 酶活性检测实验 | |
| 方法 | 用杆状病毒系统来表达和纯化His标签的全长Akt1、2和3。激活反应通过纯化的PDK1在308位苏氨酸去磷酸化和纯化的MK2在473位丝氨酸去磷酸化。为了更加精确地测量时间依赖性的Akt抑制效果，在加入底物起始反应之前，先在室温把激活的不同浓度的Akt酶与GSK690693孵育30分钟，最终的反应体系包括5nM到5nM的Akt1、2和3；2μM ATP；0.15μCi/μl [γ-33P]ATP；1μM生物素化的多肽(Biotin-aminohexanoicacid-ARKR-ERAYSFGHHA-amide)；10mM MgCl2; 25mM MOPS(pH 7.5)；1mM DTT；1mM CHAPS和50mM KCl。反应体系在室温条件下孵育45分钟，然后用Leadseeker磁珠的PBS溶液终止反应，溶液中含有 EDTA(终浓度，2mg/ml磁珠和75mM EDTA)。将平板封闭，磁珠在里面至少孵育5小时，最后用Viewlux成像仪将产品量化。 |
| 细胞实验 | |
| 细胞系 | T47D, ZR-75-1, BT474, HCC1954, MDA-MB-453, LNCaP |
| 浓度 | 溶解在DMSO中，终浓度~30μM |
| 处理时间 | 72小时 |
| 方法 | 细胞接种的密度要使得未经药物处理的细胞在3天的实验过程中处在对数生长期。简单地说，细胞接种在96或者384孔板并培养过夜。然后用GSK690693(浓度从30μM到1.5nM)处理细胞并孵育72小时。细胞增殖情况通过CellTiter萤光细胞活性检测系统进行分析。实验数据用Excel里面的XLFit曲线拟合工具进行分析。IC50的值通过使数据满足Eq.2来获得。 |
| 动物实验 | |
| 动物模型 | 携带LNCaP、SKOV-3或者PANC1细胞的雌性瑞士裸小鼠，以及携带HCC1954、MDA-MB-453或者BT474细胞的C.B-17 SCID小鼠 |
| 配制 | 配制在4% DMSO和40%羟丙基-β-环糊精水溶液(pH 6.0)中或者配制在5%葡萄糖溶液中(pH 4.0) |
| 剂量 | ~30mg/kg/天 |
| 给药方式 | 腹腔注射 |
| 产品编号 | 产品名称 | 包装 |
| SF2789-10mM | GSK690693 (Akt抑制剂) | 10mM×0.2ml |
| SF2789-5mg | GSK690693 (Akt抑制剂) | 5mg |
| SF2789-25mg | GSK690693 (Akt抑制剂) | 25mg |
| — | 说明书 | 1份 |
保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包装也可室温保存，至少6个月有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
