化学信息：
| 化学名 | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide |
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| 简称 | AZD4547 | |
| 别名 |
AZD-4547, AZD 4547, UNII-2167OG1EKJ, CHEBI:63453 |
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| 中文名 | N/A | |
| 化学式 | C26H33N5O3 | |
| 分子量 | 463.57 | |
| CAS号 | 1035270-39-3 | |
| 纯度 | 98% | |
| 溶剂/溶解度 |
Water<1mg/ml; DMSO92mg/ml; Ethanol<1mg/ml |
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| 溶液配制 | 5mg加入1.08ml DMSO，或者每4.64mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF5440-10mM用DMSO配制。 |
生物信息：
| 产品描述 | AZD4547是一种新型选择性的FGFR抑制剂，靶向作用于FGFR1/2/3，在无细胞试验中IC50为0.2nM/2.5nM/1.8nM，对FGFR4、VEGFR2(KDR)具有微弱的作用活性，对IGFR、CDK2和p38几乎没有作用活性。Phase 2/3。 | ||||
| 信号通路 | Protein Tyrosine Kinase | ||||
| 靶点 | FGFR1 | FGFR3 | FGFR2 | KDR | FGFR4 |
| IC50 | 0.2nM | 1.8nM | 2.5nM | 24nM | 165nM |
| 体外研究 | 与FGFR1-3相比，AZD4547作用于FGFR4，活性微弱，IC50为165nM。AZD4547只抑制重组VEGFR2(KDR)激酶活性，IC50为24nM，在体外选择性作用于一组多种代表性的人类激酶。0.1μM AZD4547作用于一系列重组激酶，包括ALK、CHK1、EGFR、MAPK1、MEK1、p70S6K、PDGFR、PKB、Src、Tie2和PI3K，没有作用活性。相应地，在细胞磷酸化实验中，可观察到AZD4547作用于FGFR1-3的选择性比作用于FGFR4、IGFR和KDR高。AZD4547在体外，只有作用于表达去调控FGFRs，如KG1a、Sum52-PE和KMS11的肿瘤细胞，具有有效抗增殖活性，IC50为18-281nM，而对MCF7及100种以上其他肿瘤细胞无活性。AZD4547处理人类肿瘤细胞，有效抑制FGFR和MAPK磷酸化，这种作用存在剂量依赖性。AZD4547也有效抑制FRS2和PLCγ磷酸化，及下游FGFR信号。另外，AZD4547作用于乳腺细胞系，MCF7和Sum52-PE而不是KG1a和KMS11细胞，影响AKT磷酸化。AZD4547处理Sum52-PE和KMS11细胞，显著诱导凋亡，作用于KG1a细胞，显著提高细胞周期在G1期停滞而不是凋亡，而作用于MCF7细胞，对细胞周期分布和凋亡都没有作用效果。 | ||||
| 体内研究 | AZD4547按3mg/kg剂量口服处理携带KMS11肿瘤的小鼠，每天两次，与空白对照组相比，显著抑制53%肿瘤生长，AZD4547按12.5mg/kg剂量每天处理一次，或按6.25mg/kg剂量每天处理两次，则完全抑制肿瘤，这与p-FGFR3的药效学调节剂量正相关，且降低KMS11肿瘤细胞增殖。而且，AZD4547按12.5mg/kg剂量口服处理给药FGFR1融合KG1a移植瘤模型，每天一次，抑制65%肿瘤生长。在有效剂量水平，AZD4547不表现出抗血管生成的效果。AZD4547对血压没有显著作用效果，因此在体内缺乏抗-KDR活性。相应地，AZD4547按6.25mg/kg剂量口服处理对Cediranib敏感的移植瘤模型，包括Calu-6、HCT-15和LoVo，每天两次，没有作用活性。 | ||||
| 临床实验 | N/A | ||||
| 特征 | AZD4547高选择性作用于FGFR1-3，比作用于FGFR4选择性高。AZD4547有效作用于野生型和突变型FGFR酪氨酸激酶活性。 | ||||
相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
| 酶活性检测实验 | |
| 方法 | 使用浓度等于或低于相对Km的ATP，测定AZD4547抑制FGFR1-3的人类重组激酶活性的效果。 |
| 细胞实验 | |
| 细胞系 | KG1a，Sum52-PE，KMS11和MCF7 |
| 浓度 | 溶于DMSO，终浓度为~1μM |
| 处理时间 | 72小时 |
| 方法 | 使用多种浓度AZD4547处理细胞72小时。通过MTS增殖实验获得抗增殖的IC50值。荧光激活细胞分选(FACS)中，细胞与70%乙醇混合，然后与碘化丙啶/RNase A标记溶液温育。使用 FACSCalibur仪器和CellQuest分析软件测定细胞周期谱。为了分析凋亡，轻轻收集细胞和培养基，离心，然后冲洗细胞颗粒。细胞进行Annexin膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素(FITC)染色和碘化丙啶吸收。使用FACSCalibur仪器测定膜联蛋白V染色阳性细胞比例，使用CellQuest分析软件进行象限分类。 |
| 动物实验 | |
| 动物模型 | 皮下注射LoVo、HCT-15、Calu-6、KMS11或KG1a的雌性Swiss衍生裸鼠和SCID小鼠 |
| 配制 | 在去离子水的1% (v/v)Tween-80溶液中配制 |
| 剂量 | 1.5-50mg/kg |
| 给药方式 | 口服饲喂，每天一次或两次 |
| 产品编号 | 产品名称 | 包装 |
| SF5440-10mM | AZD4547 (FGFR抑制剂) | 10mM×0.2ml |
| SF5440-5mg | AZD4547 (FGFR抑制剂) | 5mg |
| SF5440-25mg | AZD4547 (FGFR抑制剂) | 25mg |
| — | 说明书 | 1份 |
保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包装也可室温保存，至少6个月有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
