化学信息：
| 化学名 | 1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
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| 简称 | Foretinib | |
| 别名 |
GSK1363089, GSK 1363089, GSK-1363089 |
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| 中文名 | N/A | |
| 化学式 | C34H34F2N4O6 | |
| 分子量 | 632.65 | |
| CAS号 | 849217-64-7 | |
| 纯度 | 98% | |
| 溶剂/溶解度 |
Water<1mg/ml; DMSO127mg/ml; Ethanol<1mg/ml |
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| 溶液配制 | 5mg加入0.79ml DMSO，或者每6.33mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF5382-10mM用DMSO配制。 |
生物信息：
| 产品描述 | Foretinib (GSK1363089)是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，对Met和KDR作用最强，在无细胞试验中IC50分别为0.4nM和0.9nM。对Ron、Flt-1/3/4、Kit、PDGFRα/β和Tie-2作用效果稍弱，对FGFR1和EGFR几乎没有抑制活性。Phase 2。 | ||||
| 信号通路 | Protein Tyrosine Kinase | ||||
| 靶点 | Met | KDR | Tie-2 | VEGFR3/FLT4 | RON |
| IC50 | 0.4nM | 0.86nM | 1.1nM | 2.8nM | 3nM |
| 体外研究 | XL880抑制HGF受体家族酪氨酸激酶，对Met和Ron的IC50值分别为0.4nM和3nM。XL880也会抑制KDR、Flt-1和Flt-4，IC50值分别为0.9nM、6.8nM和2.8nM。XL880抑制B16F10、A549和HT29细胞集落生长，IC50分别为40nM、29nM和165nM。一项最近的研究表明，XL880差异性影响胃癌细胞系MKN-45和KATO-III的细胞生长。XL880抑制MKN-45细胞中MET和下游信号分子的磷酸化，而在KATO-III细胞中靶向作用于GFGR2。 | ||||
| 体内研究 | XL880(100mg/kg，单一剂量，口服强喂)很大程度上抑制B16F10肿瘤Met的磷酸化和配体(比如，HGF或VEGF)诱导的肝脏中Met和肺中Flk-1/KDR受体磷酸化，两者都能持续24小时。XL880(30-100mg/kg，每天一次，口服强喂)处理导致肿瘤负荷减少。30和100mg/kg XL880处理后，肺表面肿瘤负荷分别减少50%和58%。XL880处理负荷B16F10实体瘤的小鼠也会导致剂量依赖性肿瘤生长抑制，30和100mg/kg分别导致64%和87%的抑制。对于这两项研究，XL880给药具有良好的耐受性，并且没有显著的体重损失。XL880通过Met可以进一步以HGF的反常信号为作用靶点，同时靶向作用于几个参与肿瘤血管生成的受体酪氨酸激酶。XL880给药2到4小时后，引起人异种移植物中肿瘤出血坏死，96小时(给药5天后)观察到最大肿瘤坏死，导致完全的肿瘤消退。 | ||||
| 临床实验 | N/A | ||||
| 特征 | N/A | ||||
相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
| 酶活性检测实验 | |
| 方法 | 激酶抑制使用三种测定形式中的一种进行研究：[33P]磷酰基转移法，荧光素酶耦合的化学发光法，或AlphaScreen酪氨酸激酶技术。IC50s使用XLFit通过非线性回归分析计算。33P-磷酰基转移激酶实验反应在384孔白色，透明底，高结合力微量滴定板(Greiner，Monroe，NC)中进行。板用50μl体积的涂层缓冲液中的2μg/well蛋白质或多肽底物涂覆，涂层缓冲液包含40μg/ml底物(poly(Glu, Tyr) 4:1，22.5mM Na2CO3，27.5mM NaHCO3，50mM NaCl 和3mM NaN3。涂层的板用50μl实验缓冲液洗涤一次，然后在室温下(RT)过夜培养。测试化合物和酶与33P-γ-ATP (3.3μCi/nmol)结合，总体积为20μl。反应混合物在室温下培养2小时，然后通过抽吸终止。随后微量滴定板用0.05% Tween-PBS缓冲液(PBST)清洗6次。加入闪烁液(50μl/well)，整合的33P使用MicroBeta闪烁计数器通过液体闪烁光谱法测量。荧光素酶耦合的化学发光反应在384孔白色，含培养基的微量滴定板(Greiner)中进行。第一步，酶和化合物结合，并培养60分钟；加入终体积为20μl的ATP与多肽底物(poly(Glu, Tyr) 4:1)起始反应，在室温下培养2-4小时。接下来进行激酶反应，加入20μl等分激酶Glo (Promega，Madison，WI)，荧光信号使用Victor酶标仪测量。总ATP消耗限制在50%。AlphaScreenTM酪氨酸激酶测定使用链霉亲和素涂覆的供体珠和PY100抗磷酸酪氨酸抗体涂覆的受体珠进行。生物素化的聚(Glu,Tyr) 4:1用作底物。通过加入供体/受体珠，随后形成供体/受体珠复合物产生荧光测量底物磷酸化。激酶与测试化合物结合，并预培养60分钟，随后加入总体积为20μl的ATP和生物素化的聚(Glu, Tyr)在384孔白色，含培养基的微量滴定板(Greiner)中。反应混合物在室温下培养1小时。然后加入包含75mM Hepes，pH 7.4，300mM NaCl，120mM EDTA，0.3% BSA和0.03% Tween-20的10μl 15-30μg/ml AlphaScreen 珠悬浮液淬灭反应。室温下培养2-16小时后，板使用AlphaQuest阅读器读取数据。 |
| 细胞实验 | |
| 细胞系 | B16F10，A549和HT29细胞 |
| 浓度 | 40nM |
| 处理时间 | 12到14天 |
| 方法 | B16F10，A549和HT29细胞(1.2×103/孔)与软琼脂混合，并接种于包含超过琼脂层的10% FBS和EXEL-2880的96孔板。对于含氧量正常的条件，板在21%氧气，5% CO2和74%氮气中培养(37℃)12到14天，而低氧条件下的培养(37℃)在1%氧气，5% CO2和94%氮气的低氧培养室中进行。每个条件下的集落数量在加入50% Alamar Blue，进行荧光检测后评估。 |
| 动物实验 | |
| 动物模型 | B16F10肿瘤细胞(2×105)通过胃部静脉注射植入5到8周大的无胸腺裸鼠(NCr或BALB/c) |
| 配制 | 0.9%生理盐水 |
| 剂量 | 100mg/kg |
| 给药方式 | 口服强饲 |
| 产品编号 | 产品名称 | 包装 |
| SF5382-10mM | Foretinib (c-Met抑制剂) | 10mM×0.2ml |
| SF5382-5mg | Foretinib (c-Met抑制剂) | 5mg |
| SF5382-25mg | Foretinib (c-Met抑制剂) | 25mg |
| — | 说明书 | 1份 |
保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包装也可室温保存，至少6个月有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
