化学信息：
| 化学名 | 14,19-Dioxa-5,7,27-triazatetracyclo[19.3.1.12,6.18,12]heptacosa-1(25),2,4,6(27),8,10,12(26),16,21,23-decaene, 11-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-, (16E)- |
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| 简称 | Pacritinib | |
| 别名 |
SB1518, SB 1518, SB-1518 |
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| 中文名 | N/A | |
| 化学式 | C28H32N4O3 | |
| 分子量 | 472.58 | |
| CAS号 | 937272-79-2 | |
| 纯度 | 98% | |
| 溶剂/溶解度 |
Water<1mg/ml; DMSO11mg/ml; Ethanol<1mg/ml |
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| 溶液配制 | 5mg加入1.06ml DMSO，或者每4.73mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SD4762-10mM用DMSO配制。 |
生物信息：
| 产品描述 | Pacritinib (SB1518)是有效的选择性Janus Kinase 2 (JAK2)和Fms-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3)抑制剂，无细胞试验中IC50分别为23和22nM。Phase 3。 | ||||
| 信号通路 | JAK/STAT; Epigenetics; Angiogenesis; Stem Cells & Wnt | ||||
| 靶点 | FLT3 (D835Y) | JAK2 (V617F) | FLT3 | JAK2 | TYK2 |
| IC50 | 6nM | 19nM | 22nM | 23nM | 50nM |
| 体外研究 | Pacritinib是野生型JAK2和JAK2V617F的抑制剂(IC50是19nM)，它高频率存在于MPD患者中。相对于JAK2，Pacritinib对TYK2(IC50是50nM)的抑制作用低2倍，对JAK3(IC50是520nM)的抑制作用低23倍，对JAK1(IC50是50nM)的抑制作用低56倍。Pacritinib有效地渗透细胞调节JAK2的下游信号通路，无论是受体激动剂激活或突变型激活。在JAK2WT-和JAK2V617F-缺少细胞中，Pacritinib诱导细胞凋亡，细胞周期阻滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制Karpas 1106P和Ba/F3-JAK2V617F细胞增殖，IC50分别是348nM和160nM。Pacritinib从抑制红细胞和髓系祖细胞来源的内在性菌落生长，IC50分别为63nM和53nM。SB1518也抑制FLT3基因及突变FLT3-D835Y(IC50是6nM)。在FLT3基因内部串联重复(ITD)，FLT3-野生型细胞和原发性Aml原始细胞中，Pacritinib抑制FLT3磷酸化和下游STAT，MAPK和PI3K信号。在含FLT3-ITD的MV4-11细胞中，Pacritinib剂量依赖性减少pFLT3、pSTAT5、PERK1/2和pAKT，IC50分别为80nM、40nM、33nM和29nM。Pacritinib处理原代Aml细胞3小时剂量依赖性的减少pFLT3、pSTAT3和pSTAT5，IC50低于0.5μM。在FLT3突变和FLT3-wt细胞中，Pacritinib诱导细胞凋亡，细胞周期停滞和抗增殖作用。Pacritinib抑制含FLT3-ITD的MV4-11细胞和原代AML细胞增殖，IC50分别为47nM和0.19-1.3nM。 | ||||
| 体内研究 | Pacritinib(150毫克/千克)口服q.d.到JAK2 V617F相关移植瘤模型中，可显著改善脾肿大和肝的症状，使60%脾脏重量和92%肝脏重量的正常化，无显著体重减轻或任何血液学毒性，包括血小板减少症和贫血。 Pacritinib诱导剂量依赖性的抑制了JAK2V617F依赖性的SET-2异种移植物的生长(75毫克/千克时为40%和150毫克/千克时为61%)。Pacritinib对 FLT3-ITD息MV4-11异种移植模型是有效的。Pacritinib治疗，每日一次，连续21天，诱导了剂量依赖性的肿瘤生长抑制(25毫克/千克时为38%，50毫克/千克时为92%，100毫克/千克时为121%)。在50和100毫克/公斤/天组分别观察到3/10和8/8只小鼠肿瘤完全消退。 | ||||
| 临床实验 | N/A | ||||
| 特征 | 双重JAK2/FLT3抑制剂，治疗骨髓纤维化正处于3期临床阶段。 | ||||
相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
| 酶活性检测实验 | |
| 方法 | 所有测定均在384孔白色微量滴定板中进行。化合物4-倍系列稀释8级，从10μM开始。反应混合物由25μl的测定缓冲液(50mM HEPES pH值为7.5，10mM氯化镁，5mM氯化锰，1mM DTT，0.1mM的钒酸钠，5mM的β-甘油磷酸)。对FLT3的测定中，反应含有2.0微克/毫升的FLT3酶，5μM聚(谷氨酸，酪氨酸)底物和4μM ATP。对于JAK1测定中，反应含有2.5微克/毫升JAK1酶，10μM聚(谷氨酸，丙氨酸，酪氨酸)底物和1.0μM ATP。对于JAK2测定中，反应物含有0.35微克/毫升的JAK2酶，10μM聚(谷氨酸，丙氨酸，酪氨酸)，衬底和0.15μM ATP。对于JAK3测定中，反应物含有3.5微克/毫升的JAK3酶，10μM聚(谷氨酸，丙氨酸，酪氨酸)底物和6.0μM的ATP。对TYK2测定中，反应物含有2.5微克/毫升的TYK2酶，10μM聚(谷氨酸，丙氨酸，酪氨酸)底物和0.15μM ATP。反应在加入13μl PKLight®检测试剂之前在室温温育2小时。温育10分钟之后读取在多标记平板读数器读取发光信号。 |
| 细胞实验 | |
| 细胞系 | Karpas 1106P细胞 |
| 浓度 | ~10μM |
| 处理时间 | 2天 |
| 方法 | 细胞按30~50%密度接种在96孔板中，并用不同浓度的化合物(一式三份)处理48小时。细胞活力使用CellTiter-格洛测定检测。 |
| 动物实验 | |
| 动物模型 | 人巨核细胞白血病移植SET-2 |
| 配制 | 0.5%甲基纤维素(W/V)和0.1%吐温80水溶液 |
| 剂量 | 150mg/kg |
| 给药方式 | 口服灌胃 |
| 产品编号 | 产品名称 | 包装 |
| SD4762-10mM | Pacritinib (JAK抑制剂) | 10mM×0.2ml |
| SD4762-5mg | Pacritinib (JAK抑制剂) | 5mg |
| SD4762-25mg | Pacritinib (JAK抑制剂) | 25mg |
| — | 说明书 | 1份 |
保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包装也可室温保存，至少6个月有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
