化学信息：
| 化学名 | methanesulfonic acid;4-methyl-N-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide |
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| 简称 | GZD824 Dimesylate | |
| 别名 |
IN2227, BC600667 |
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| 中文名 | N/A | |
| 化学式 | C29H27F3N6O.2CH4O3S | |
| 分子量 | 724.77 | |
| CAS号 | 1421783-64-3 | |
| 纯度 | 98% | |
| 溶剂/溶解度 |
Water100mg/ml; DMSO100mg/ml; Ethanol<1mg/ml |
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| 溶液配制 | 5mg加入0.69ml DMSO，或者每7.25mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SC1238-10mM用DMSO配制。 |
生物信息：
| 产品描述 | GZD824 Dimesylate是新型口服有效的Bcr-Abl抑制剂，作用于Bcr-Abl(WT)和Bcr-Abl(T315I)，IC50分别为0.34nM和0.68nM。 | ||||
| 信号通路 | Angiogenesis; Cytoskeletal Signaling; TGF-beta/Smad | ||||
| 靶点 | Abl (Q252H) | Abl (E255K) | Abl (M351T) | Abl | Abl (H396P) |
| IC50 | 0.15nM | 0.27nM | 0.29nM | 0.34nM | 0.35nM |
| 体外研究 | GZD824有效抑制了表达有野生型BCR-ABL Ba/F3细胞的生长，IC50为1.0nM。与生化激酶抑制和蛋白质结合亲和力实验结果高度相符，GZD824也强烈抑制表达的Bcr-AblT315I突变体的Ba/F3细胞和14种抗性相关的BCR-ABL突变株的增殖。此外，在K562白血病细胞中，GZD824有效地以浓度依赖性的方式抑制BCR-ABL以及下游CRKL和STAT5的激活。 | ||||
| 体内研究 | 在K562肿瘤异种移植物和KU812异种移植模型中，GZD824(5和10毫克/公斤/天)剂量依赖性地抑制了肿瘤的生长，并且没有死亡或损失体重。此外，在表达的Bcr-AblWT和BCR-AblT315I的Ba/F3细胞的同种异体移植小鼠中，GZD824(20毫克/千克/天)抑制肿瘤生长。 | ||||
| 临床实验 | N/A | ||||
| 特征 | N/A | ||||
相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
| 酶活性检测实验 | |
| 方法 | 激酶ABL1、ABL1(E255K)、ABL1(G250E)、ABL1(T315I)和ABL1(Y253F)是P3049、PV3864、PV3865、PV3866和PV3863，是全长的表达在昆虫细胞和组氨酸标记的人重组蛋白。针对ABL1和其突变体的抑制剂的抑制活性均在384-孔板中使用基于FRET的Z'-莱特测定系统进行。简要地，激酶底物稀释成5μl的激酶反应缓冲液；激酶被添加。化合物(10nl)按指定浓度用回声液体处理程序输送到反应，并将该混合物室温孵育30分钟。然后将5μl 2×ATP溶液加入以引发反应，将混合物进一步室温温育2小时。将所得的反应包含10μM(野生型Abl1和突变体Y253F、Q252H、M351T和H396P)或5μM(对于突变E255K、G250E、T315I)的ATP，2μM在50mM HEPES中的Tyr2肽底物(PH值7.5)，0.01% BRIJ-35，10mM的氯化镁，1mM的EGTA，0.0247μg/ml的ABL1和指定浓度的抑制剂。然后，5μl反应试剂加入，并将该混合物温育在室温孵育2小时，而后加入5微升的终止溶液终止反应。445nM(香豆素)/520nM(荧光素)的荧光信号比在EnVision多标记阅读器上进行。数据使用Graphpad Prism5进行分析。数据是三次实验的平均值。 |
| 细胞实验 | |
| 细胞系 | 表达野生型和突变型BCR-ABL的Ba/F3细胞 |
| 浓度 | 0-50μM |
| 处理时间 | 72小时 |
| 方法 | 在对数生长期的细胞接种于96孔培养皿中。24小时后，细胞用在指定的浓度化合物，或对照孵育72小时。CCK-8被加入到96孔培养板(10μl/孔)，并与细胞温育3小时。OD450和OD650通过酶标仪测定。每孔的吸光率(A)计算公式为OD450-OD650。细胞活力的汇率在每个孔中计算为V(%)=(As-Ac)/(Ab-Ac)×100%，并且数据使用Graphpad Prism5进一步分析。数据是三次实验的平均值。由于测试化合物的吸光度率良好，Ac是无任何细胞或测试化合物的孔的吸光度率，Ab是有细胞或测试化合物的孔的吸光度率。 |
| 动物实验 | |
| 动物模型 | 使用K562和表达原生BCR-ABL或BCR-ABL突变体的转化Ba/F3细胞的小鼠异种移植或异体移植瘤模型。 |
| 配制 | 1%的DMSO，22.5%的Cremophor，7.5%乙醇和69%的生理盐水 |
| 剂量 | ~20毫克/千克 |
| 给药方式 | 口服灌胃 |
| 产品编号 | 产品名称 | 包装 |
| SC1238-10mM | GZD824 Dimesylate (Bcr-Abl抑制剂) | 10mM×0.2ml |
| SC1238-5mg | GZD824 Dimesylate (Bcr-Abl抑制剂) | 5mg |
| SC1238-25mg | GZD824 Dimesylate (Bcr-Abl抑制剂) | 25mg |
| — | 说明书 | 1份 |
保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包装也可室温保存，至少6个月有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
