化学信息：
| 化学名 | 3-[(1R)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)pyridin-2-amine |
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| 简称 | Crizotinib | |
| 别名 |
PF-02341066, PF 02341066, PF02341066, Xalkori, PF-2341066, PF 2341066, PF2341066, NSC-749005, NSC 749005, NSC749005, 克里唑替尼， 克唑替尼 |
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| 中文名 | 克唑替尼 | |
| 化学式 | C21H22Cl2FN5O | |
| 分子量 | 450.34 | |
| CAS号 | 877399-52-5 | |
| 纯度 | 99.5% | |
| 溶剂/溶解度 |
Water <1mg/ml; DMSO 9mg/ml; Ethanol <1mg/ml |
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| 溶液配制 | 5mg加入1.11ml DMSO，或者每4.5mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SC0146-10mM用DMSO配制。 |
生物信息：
| 产品描述 | Crizotinib(PF-02341066)是一种有效的c-Met抑制剂，作用于人的c-Met激酶时，Ki为4nM。Crizotinib(PF-02341066)是一种有效的c-Met和ALK抑制剂，在细胞试验中IC50分别为11nM和24nM。 | ||||
| 信号通路 | Protein Tyrosine Kinase | ||||
| 靶点 | c-Met | ALK | － | － | － |
| IC50 | 11nM | 24nM | － | － | － |
| 体外研究 | PF-2341066作用于mIMCD3小鼠和MDCK犬上皮细胞，作用于c-Met磷酸化作用时具有相似效果，IC50分别为5nM和20nM。PF-2341066作用于表达c-Met ATP-结合位点突变型V1092I或H1094R或P-环突变M1250T的NIH3T3细胞，具有相似的活性，且活力增高，IC50分别为19nM、2nM和15nM，而作用于表达野生型受体的NIH3T3细胞时，IC50为13nM。相反，观察到PF-2341066作用于表达c-Met活化环突变型Y1230C和Y1235D的细胞时，与作用于野生型受体相比，效果发生显著改变，IC50分别为127nM和92nM。PF-2341066作用于分别表达内源性c-Met突变体R988C和T1010I的NCI-H69和HOP92细胞，也有效抑制c-Met磷酸化，IC50分别为13nM和16nM。与作用于c-Met相比，PF-2341066作用于VEGFR2和PDGFRβ RTKs，选择性高1000多倍，作用于IRK和Lck选择性高250多倍，作用于Tie2、TrkA和TrkB选择性高40到60倍。PF-2341066作用于RON和Axl RTKs时选择性为20到30倍。相反，PF-2341066作用于表达ALK RTK的核磷蛋白(NPM)-间变性淋巴瘤激酶(ALK)致癌融合突变体和KARPAS299人间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)细胞系时具有相近的IC50值，为24nM。PF-2341066抑制c-Met依赖的癌细胞的肿瘤表现型和内皮细胞的血管生成表现型。PF-2341066抑制人GTL-16胃癌细胞生长，IC50为9.7nM。PF-2341066诱导GTL-16细胞凋亡，IC50为8.4nM。PF-2341066抑制HGF刺激的人NCI-H441肺癌细胞迁移和入侵，IC50分别为11nM和6.1nM。PF-2341066抑制MDCK细胞散射，IC50为16nM。PF-2341066抑制HGF-刺激的c-Met磷酸化，细胞存活和Matrigel入侵，IC50分别为11nM、14nM和35nM。此外，PF-2341066抑制纤维蛋白胶中的血清刺激的HMVEC分支小管形成(形成血管)。PF-2341066作用于Karpas299或SU-DHL-1 ALCL细胞，也有效抑制NPM-ALK磷酸化，IC50为24nM。PF-2341066有效抑制细胞增殖，伴随着使细胞周期停在G(1)-S期，且诱导ALK阳性的ALCL细胞凋亡，IC50为30nM，但是作用于ALK阴性的淋巴瘤细胞则无效果。此外，PF-2341066抑制骨肉瘤的一些活动行为，及其肿瘤生长(例如：增殖和存活)和转移(例如：入侵和形成克隆)。 | ||||
| 体内研究 | PF-2341066每天按50mg/kg和75mg/kg剂量处理GTL-16模型，引起大肿瘤(体积大于600mm3)明显衰退，且按43天处理日程处理后，平均肿瘤体积降低60%。在另一项研究中，PF-2341066处理3个月以上，完全抑制GTL-16肿瘤生长，PF-2341066每天按50mg/kg剂量处理小鼠，3个月后，只有1/12小鼠的肿瘤生长得到提高。PF-2341066每天按50mg/kg剂量处理NCI-H441 NSCLC模型处理周期为38天，观察到平均肿瘤体积降低43%。PF-2341066每天按50mg/kg剂量作用于Caki-1 RCC模型，处理周期为33天，观察到平均肿瘤体积降低53%，且每种肿瘤体积降低至少30%。PF-2341066每天按50mg/kg剂量作用于U87MG恶性胶质瘤或PC-3前列腺癌移植瘤模型，几乎完全抑制肿瘤生长，在实验最后一天，抑制分别达97%或84%。相反，PF-2341066每天按50mg/kg剂量口服给药处理MDA-MB-231乳腺癌模型或DLD-1结肠癌模型，不会显著抑制肿瘤生长。PF-2341066每天按12.5mg/kg、25mg/kg和50mg/kg剂量作用于GTL-16肿瘤，观察到CD31阳性内皮细胞显著降低，这种作用存在剂量依赖性，说明MVD受抑制，且具有相关的抗癌高效性，这种作用也存在剂量依赖性。PF-2341066作用于GTL-16和U87MG模型，显著降低人VEGFA和IL-8血浆水平，这种作用存在剂量依赖性。PF-2341066口服处理GTL-16肿瘤，观察到磷酸化的c-Met、Akt、Erk、PLCλ1和STAT5水平显著受抑制。PF-2341066每天按100mg/kg剂量口服处理携带Karpas299 ALCL移植瘤的SCID Beige小鼠，具有抗癌高效性，这种作用存在剂量依赖性，处理15天，所有肿瘤完全衰退。此外，PF-2341066抑制关键NPM-ALK信号调节器，包括磷脂酶C-γ、信号转导器及转录因子3、细胞外信号调节激酶和Akt的激活剂，这些与NPM-ALK磷酸化和功能受抑制相关。PF-2341066抑制骨肉瘤的一些活动行为及其肿瘤生长(例如：增殖和存活)和转移(例如：入侵和形成克隆)。PF-2341066口服饲喂裸鼠，抑制生长和相关的骨肉瘤裸鼠移植瘤的骨基质的形成。PF-2341066按50mg/kg剂量处理c-MET-扩增的GTL-16移植瘤，引起肿瘤衰退，这与18F-FDG摄取的缓慢降低相关，且降低葡糖糖转运蛋白1、GLUT-1的表达。 | ||||
| 临床实验 | N/A | ||||
| 特征 | N/A | ||||
相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
| 酶活性检测实验 | |
| 方法 | 使用连续耦合的分光光度测定c-Met催化活性，通过分析NADH消耗率而测定c-Met诱导的ADP产量，这种作用具有时间依赖性。在340nm处使用分光光度法在指定时间点测定吸光值的降低而计算NADH的消耗量。为了测定Ki值，在含实验试剂的实验孔中加入不同浓度PF-2341066，然后在37℃下温育10分钟。加入c-Met酶开始进行实验反应。 |
| 细胞实验 | |
| 细胞系 | GTL-16胃癌细胞和T47D乳腺癌细胞 |
| 浓度 | 0nM-256nM |
| 处理时间 | 1小时 |
| 方法 | GTL-16胃癌细胞和T47D乳腺癌细胞接种在96孔板上，孔中含培养基，培养基中含10%胎牛血清(FBS)，然后转移到无血清培养基中[含0.04%牛血清蛋白(BSA)]，处理24小时。在调查配体依赖的RTK磷酸化实验中，加入相应的生长因子，处理20分钟。细胞和PF-2341066或适当配体在指定时间温育1小时，然后使用含1mmol/l Na3VO4的HBSS冲洗细胞一次，然后从细胞中获得蛋白裂解物。随后，通过夹心酶联免疫吸附试验法使用特定的捕获抗体在96孔板上测定选定蛋白激酶的磷酸化，使用特点检测抗体测定磷酸化的酪氨酸残基。抗体包被的实验板(a)在蛋白裂解物存在时，在4℃下过夜；(b)在溶于PBS的1% Tween 20中冲洗7次；(c)在辣根过氧化物酶标记的抗总磷酸(PY-20)抗体(1:500)中温育20分钟；(d)再次冲洗7次；(e)在3,3',5,5'-四甲基联苯胺过氧化物酶底物中温育，开始显示反应，加入0.09N H2SO4终止反应；(f)在450nm处使用分光光度计测定吸光度。 |
| 动物实验 | |
| 动物模型 | 携带NCI-H441、DLD-1或MDA-MB-231的雌性和雄性nu/nu小鼠 |
| 配制 | N/A |
| 剂量 | 12.5mg/kg/day、25mg/kg/day和50mg/kg/day |
| 给药方式 | 口服处理 |
| 产品编号 | 产品名称 | 包装 |
| SC0146-10mM | Crizotinib (c-Met抑制剂) | 10mM×0.2ml |
| SC0146-5mg | Crizotinib (c-Met抑制剂) | 5mg |
| SC0146-25mg | Crizotinib (c-Met抑制剂) | 25mg |
| — | 说明书 | 1份 |
保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包装也可室温保存，至少6个月有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
注意事项：
本产品对人体有毒，操作时请特别小心，并注意有效防护以避免直接接触人体或吸入体内。
本产品仅限于专业人员的科学研究用，不得用于临床诊断或治疗，不得用于食品或药品，不得存放于普通住宅内。
为了您的安全和健康，请穿实验服并戴一次性手套操作。
